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      新聞動態

      腫瘤免疫治療耐藥難題又有新突破!第三代紅細胞技術你了解嗎?

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      這項新技術進軍腫瘤免疫領域,腫瘤治療又多了新手段!


      紅細胞——靶向免疫系統的完美載體


      隨著干細胞、基因編輯等技術的迅猛發展,紅細胞治療技術漸漸進入人們的視野。與其它細胞治療相比,紅細胞具有天然的生物相容性、高通量的負載、低免疫原性、完全的生物可降解性、循環周期長(120 天)以及無核不癌變等眾多優點。而且臨床上輸血歷史超過了 100 年,操作經驗豐富,安全性較高。紅細胞除了運輸氧氣之外還與免疫系統有非常密切的相互作用,配合著遞送合適的藥物可系統性地影響先天性與適應性免疫系統。這一天然屬性使得紅細胞成為理想的藥物遞送載體,為醫學研究和治療提供了廣闊的應用前景。


      紅細胞作為藥物遞送載體已有 40 多年的歷史,目前全球紅細胞療法技術平臺已歷經三代。第一代紅細胞改造技術(Encapsulation,包封負載技術)以 EryDel、Erytech、SQZ 等公司為代表,該技術利用成體紅細胞通過滲透壓或微流控收縮的物理擠壓的方式暫時破壞細胞膜,待藥物擴散到細胞質中再將細胞膜重新密封。但是這種改造方式對紅細胞膜結構的完整性以及生理功能有很大損傷,導致紅細胞壽命縮短,降低負載藥物的體內循環時間,如 Erytech 開發的臨床三期藥物 Eryaspase(紅細胞內包封 L-天冬酰胺酶)在體內的終末半衰期不到 21 天[1]。第二代紅細胞改造技術(Genetically engineering,基因改造技術)以 Rubius 公司為代表,主要是通過誘導造血或多能干細胞分化得到成熟紅細胞,在分化過程中將目的蛋白基因通過慢病毒載體導入并表達。這種工程化方式非常耗時(長達 20 多天)且昂貴,導致整體產能非常受限。另外干細胞分化所得的紅細胞藥物,與天然紅細胞仍有區別,導致其體內的藥代動力學特性不佳,限制了其臨床使用,如 Rubius 公司開發的 RTX-240主要用于治療晚期實體瘤,在臨床試驗中盡管安全性數據良好,但有效性結果差強人意[2]。


      紅細胞技術雖然具有很高的應用潛力,但目前的技術平臺的限制卻阻礙了它發揮真正的臨床價值。我們需要尋找一種新的平臺來解決這些限制,提高紅細胞技術的效能和多樣性,并確保其良好的耐受性,使得紅細胞技術才能真正地服務于醫學領域,發揮它應有的價值。西湖生物醫藥目前已率先成功開發第三代工程化紅細胞技術平臺(REDx,Cell-drug conjugates),即成體紅細胞直接負載藥物的平臺,在細胞產品制備及工藝優化方面取得了突破性進展,紅細胞取材更方便且易工程化,整個改造過程僅需幾個小時,且對紅細胞的生理損傷很小,幾乎不影響紅細胞的體內藥代動力學特性,可充分發揮紅細胞在體內的高效遞送以及與免疫系統相互作用的優勢。目前西湖生物已擁有該技術平臺的自主知識產權。新一代紅細胞治療產品將擁有更高的效能和多樣性,同時保持極佳的耐受性。這意味著,我們將能夠更好地利用紅細胞技術的潛力,讓它在醫療事業中發揮更大的作用。目前西湖生物醫藥利用 REDx 技術平臺已開拓了針對癌癥、免疫與代謝等重大疾病的多個 First-in-Class 細胞藥物研發管線,擁有自主研發知識產權 30 余項。


      紅細胞治療進軍腫瘤免疫,突破免疫耐藥


      以 PD-1/PD-L1 為代表的免疫檢查點阻斷療法(Immune checkpoint blockade,ICB)在腫瘤治療領域取得了巨大進展,但是 PD-1/PD-L1 ICB 療法的耐藥性仍是一個臨床難題,大部分患者的療效因此受到限制,其中一個主要原因是腫瘤引起的系統性免疫抑制。眾所周知,免疫治療的有效性依賴于腫瘤微環境(Tumor microenvironment,TME)中 CD8+ T 細胞的有效激活,但由于腫瘤抗原的持續刺激,腫瘤中的 CD8+ T 細胞最終進入終末耗竭的命運,無法再被藥物活化逆轉[3]。此外,髓系細胞也會被腫瘤「教育并利用」,源源不斷地進入腫瘤組織,幫助腫瘤負向調控免疫微環境[4]。所以,尋找體內新的可被利用的效應 T 細胞就尤為重要,我們將視野轉到了外周免疫。最近的研究表明,外周免疫系統的激活對于免疫療法的成功至關重要[5]。


      隨著紅細胞治療的興起,研究者對克服腫瘤免疫耐藥有了新的思路。紅細胞治療藥物能夠高效分布于人體最大的淋巴器官——脾臟,并與脾臟中的免疫細胞有緊密的相互作用。在腫瘤進展過程中,脾臟也是個特殊的存在,除了是腫瘤反應性 T 細胞的「軍火庫」,同時也儲備著大量免疫抑制細胞源源不斷地支持腫瘤進展。通過搭載合適的藥物,工程化紅細胞能夠有效地激活脾臟中的免疫反應,釋放新鮮的腫瘤特異性 T 細胞并促進其浸潤到腫瘤內發揮殺傷作用。值得興奮的是,在這一領域反而國內的藥企走在了世界前列。西湖生物基于第三代紅細胞改造技術開發了 WTX-212 產品(工程化紅細胞搭載 PD-1 抗體),該產品通過紅細胞偶聯 PD-1 抗體,高效分布于脾臟和外周,激活外周免疫效應細胞發揮腫瘤殺傷功能,有望克服免疫耐藥,目前 WTX-212 產品已經進入臨床研究階段(NCT05707325)。


      隨著紅細胞治療進軍腫瘤免疫領域,有望在臨床上實現突破免疫耐藥這一難題,屆時紅細胞治療也將成為腫瘤治療的重要手段。


      專家點評


      (第一位)


      專家簡介

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      司端運

      (有濟醫藥 CEO+CDE 專家)


      • 博士,現任天津有濟醫藥科技發展有限公司首席科學家

      • 主要研究方向是創新藥物、藥物制劑的藥物代謝與藥物動力學研究

      • 先后主持國家自然基金課題、國家 973 課題、國家科技支撐計劃課題、國家科技重大專項的技術平臺建設項目等

      • 與國內外的新藥研發機構合作,已經幫助 100 多個創新藥物項目獲得 NMPA、FDA 的新藥上市證書、臨床批件或臨床許可

      • 近年來先后被評為天津市優秀留學回國人員、天津市勞動模范、全國優秀科技工作者和享受國務院政府特殊津貼的專家等


      司端運專家點評:


      很欣喜今年的 ASCO 收錄了由西湖生物開發的紅細胞工程化治療 WTX-212 的相關臨床前及臨床研究進展。在過去的 5~10 年,中國的新藥研發機構在原始創新藥物研發領域不斷實現突破,西湖生物的 WTX-212 是其中典型代表。通過成熟自體的紅細胞工程化后高效遞送藥物是全球新的技術路線,與既往的干細胞技術及其它細胞治療技術有諸多顯著優點。西湖生物將 PD-1 抗體無損連接到成熟紅細胞表面再回輸到患者體內,與脾臟中免疫細胞相互作用,激活更多免疫細胞進入腫瘤內,有望解決傳統免疫治療引起的耐藥問題。期待 WTX-212 臨床數據公布。


      (第二位)


      專家簡介

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      高曉飛

      (西湖生物創始人)


      • 擁有 20 年以上在中國和美國頂尖科研院所從事學術科研及生物創新藥研發的經驗

      • 開發了具有自主知識產權的新一代紅細胞治療技術平臺 REDx,并成功獲得轉化應用

      • 獲美國堪薩斯大學博士學位、于美國麻省理工學院完成博士后研究

      • 求是基金會杰出青年學者、浙江省國家海外高層次人才、首屆創新浙商

      • 曾主持包括國家自然科學基金、省杰出青年基金、杭州市重大創新等多項基金,獲美國白血病和淋巴瘤學會學者獎,研究成果在 Nature、PNAS 等世界頂級期刊發表


      高曉飛專家點評:


      祝賀西湖生物研發團隊在 WTX-212 工程化紅細胞用于泛癌治療的研究成果被 ASCO 會議收錄。近年來,以 PD1/PD-L1 為代表的免疫治療藥物在癌癥治療領域取得了突破性進展。然而,當前臨床面臨的挑戰是針對免疫治療藥物產生的繼發性耐藥問題,這一問題對患者的治療效果產生嚴重影響。西湖生物的 WTX-212 產品采用了高效精準的偶聯技術,成為全球首款攜帶 PD-1 抗體的紅細胞-抗體偶聯藥物。值得關注的是,在針對已接受多線免疫藥物治療(如 PD-1)并產生繼發耐藥的患者進行的臨床試驗中,WTX-212 展示了良好的安全性,并能迅速激活患者的免疫系統以及抑制腫瘤生長。如果 WTX-212 在未來取得研發成功,它將為克服免疫治療耐藥問題提供新途徑。


      參考文獻

      [1]Lynggaard LS, Vaitkeviciene G, Langenski?ld C, et al. Asparaginase encapsulated in erythrocytes as second-line treatment in hypersensitive patients with acute lymphoblastic leukaemia[J]. Br J Haematol. 2022;197(6):745-754.

      [2]Hamid O, Johnson M L, et al. Phase 1 Trial of RTX-240, allogeneic red blood cells engineered to express 4-1BBL and trans-presented IL-15, in patients (Pts) with advanced solid tumors[J]. Cancer Res 2022;82 (12): CT187.

      [3]Sanmamed MF, Nie X, Desai SS, et al. A Burned-Out CD8+ T-cell Subset Expands in the Tumor Microenvironment and Curbs Cancer Immunotherapy[J]. Cancer Discov. 2021;11(7):1700-1715.

      [4]Kumar V, Patel S, Tcyganov E, Gabrilovich DI. The Nature of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment[J]. Trends Immunol. 2016;37(3):208-220.

      [5]Wu TD, Madireddi S, de Almeida PE, et al. Peripheral T cell expansion predicts tumour infiltration and clinical response[J]. Nature. 2020;579(7798):274-278.


      * 此文僅用于向醫學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點



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